Ирина Лагунина: Последние исследования биологов показывают, что альтруистическое поведение свойственно всем живым организмам и ему миллиарды лет. Альтруизм – это один из древнейших законов развития жизни на Земле. Поразительным примером альтруизма является самоубийство клеток во имя благополучия всего организма или популяции клеток. О различных сторонах этого явления и о практических перспективах исследований альтруистического самоубийства на примере клеток дрожжей рассказывает заведующий лабораторией института физико-химической биологии имени Белозерского МГУ, доктор биологических наук Федор Северин. С ним беседуют Александр Костинский и Александр Марков.
Александр Костинский: Что такое апоптоз?
Федор Северин: Апоптоз – это программированная смерть, самоубийство клеток. Популярный пример, почему важно, чтобы наши клетки в нашем организме самоубивались. Допустим, вы перегрелись на солнышке и ваша кожа обгорела. Это значит, что хромосомы ваших клеток сильно повреждены. Это значит, что может сбиться программа и начаться неконтролируемое деление этих клеток. Поэтому, чтобы этого не случилось, клетка, чтобы не рисковать, не подвергать организм такому риску, включает программу апоптоза, просто самоубивается, ваша кожа слущивается, ничего страшного не происходит. Апоптоз очень важен при развитии человеческого эмбриона. Например, человеческая ладонь закладывается как лопаточка типа ласта, а потом перемычки отмирают, получаются пальцы. Это запрограммированная вещь. Сначала клетки нарождаются, а потом они включают программу и отмирают. Например, можно сделать мышь, у которой выбит ген П-53, основной регулятор апоптоза. Получается такая мышь, которая живет мало и умирает от рака.
Александр Костинский: Эти данные говорят о том, что апоптоз действительно для того, чтобы предотвратить раковые заболевания.
Федор Северин: Если убивать другие компоненты, более ключевые, то сама мышка не вырастет. Для того чтобы формировались органы во время развития эмбриона, тоже нужен апоптоз. Вообще апоптоз очень важен при развитии мозга нервной системы. Потому что нейроны, они должны дорасти до мышц и них анервировать, чтобы руки-ноги двигались. Так вот изначально этих нейронов очень много, они растут во все стороны. Те, которые доросли до мышц, они остались, а те которые не доросли, они должны умереть, иначе будет просто месиво. И вот насколько я знаю, если выбить механизм апоптоза у мышей кардинально, то просто не происходит развития нервной системы именно по этим причинам.
Александр Костинский: То есть этот механизм очень глубоко сидит, это не просто защита от рака, а это в общем такой ключевой механизм, который играет на разных стадиях развития организма. Что в этой клетке тогда, если мы говорим о процессе апоптоза, как он происходит по стадиям? Вы должны растворить и превратить в то, что будет усвоено другими клетками?
Федор Северин: Потому что если это не растворить, если клетка лопнет, то начнутся аутоиммунные заболевания. Поэтому если клетка хочет умереть, то лучше это делать культурно и переварить саму себя, не выплескивая в межклеточное пространство. Наиболее столбовая дорога этого процесса: есть исходный сигнал, он может быть любым. Это может быть повреждение от солнечного света, это может быть гормон, который говорит клетке - пора самоубиться. А вот дальше обычно сходятся к митохондрии.
Александр Костинский: Которых в клетке штук сто.
Федор Северин: По-разному, иногда это одна большая митохондрия, сеточка митохондриальная, когда клетке хорошо, и они нужны для того, чтобы делать энергию для клетки. Но когда клетка хочет самоубиться, то как правило, происходит такая контролируемая авария на этой электростанции станции и вместо того, чтобы делать энергию, они начинают делать свободные радикалы. Но этим дело не кончается, дальше каскад идет по нарастающей, митохондрия лопается, выходят белки, которые никогда обычно в основном объеме клетки не бывают, и они уже активируют протеазы. Протеазы – это такие ферменты, которые едят другие белки.
Александр Костинский: То есть разрезают.
Федор Северин: И клетка таким образом сама себя разъедает.
Александр Костинский: И во что она превращается, где заканчивается этот процесс?
Федор Северин: Один из вариантов, когда просто клетка разваливается на мелкие пузырьки. Потом это все выходит в кровь и уже это доедается специальными клетками, если мы говорим о животных. То есть утечки содержимого не происходит.
Александр Костинский: А у человека так же происходит?
Федор Северин: Например, у человека так и происходит.
Александр Костинский: У млекопитающих, вы исследовали для млекопитающих?
Федор Северин: Моя тема – это исследовать этот процесс на примере дрожжей, одноклеточных организмов.
Александр Костинский: Дрожжи от человека немного отличаются.
Александр Марков: И они одноклеточные, поэтому, наверное, труднее объяснить, зачем апоптоз, потому что одна клетка - это целый организм, а целый организм, зачем ему себя убивать. То есть клетки в человеческом организме убивают себя, потому что это полезно целому организму. А когда клетка дрожжевая себя убивает, то ради чего это делается?
Федор Северин: С этого вопроса мы примерно и начали этим заниматься лет шесть назад. И тогда такая ситуация: было известно, что механизм апоптоза у дрожжей есть. То есть если, например, налить на дрожжи перекись свободной кислорода то они запускают примерно ту же самую программу, что и в клетках человека.
Александр Костинский: Кто травмирован, они начинают умирать.
Федор Северин: Начинают умирать, модифицировать свои митохондрии, делать тот самый контролируемый пожар на электростанции, который в конце концов клетку убивает. Примерно так же, как в клетках человека. Вопрос: а зачем им это надо, зачем нормальной дрожжи специально умирать от того, что на нее капнули немножко больше перекиси? Мы подумали, что, наверное, этот механизм надо включать, чтобы избавляться в популяции, в сообществе дрожжей от слабых организмов. К тому времени был единственный известен способ взаимодействия организмов между дрожжами – это половые гормоны, феромоны. С другой стороны было известно просто из лабораторной практике, с дрожжами работают многие, что если дать много полового гормона, значительно больше, чем нужно для вызывания полового ответа, то дрожжи начинают себя плохо чувствовать, хуже расти, хуже восстанавливаться.
Александр Костинский: Они вообще-то, есть оплодотворение у дрожжей?
Федор Северин: Они могут делиться вегетативным делением, а могут слиться и будет половой процесс. Когда им хорошо, они делятся вегетативно, когда начинаются суровые времена, они сбиваются в кучи и делают тот самый половой процесс. Это у них зависит от условий.
Александр Костинский: Так как они могут размножаться, у них есть феромоны. Обычно все организмы или большинство организмов обмениваются феромонами, как такими половыми сигналами.
Федор Северин: Да, у них то же самое. Мы исходно подумал: представьте себе, вокруг вас много половых партнеров, много феромонов, по этому критерию вы определяете. Но при этом почему-то вы не можете спариться. Потому что можно, например, дать феромон, но не давать партнера, не давать возможности спариться. Как дрожжи при этом себя чувствовать? Она будет чувствовать себя ужасно.
Александр Марков: То есть она будет чувствовать полную несостоятельность в этой жизни.
Федор Северин: Просто личная катастрофа. Поэтому с точки зрения сообщества организмов, в данном случае дрожжей, может быть полезно запустить эту программу апоптоза, в данном случае программу альтруистического самоубийства, убрать, останутся в сообществе только сильные организмы. Интересно, что есть такие амебы в почве, они делают примерно то же самое. То есть у них критерий не половые дела, а голод. То есть если их смешать, они образуют плодовое тело и при этом те, кто голодный, остаются в ноге этого плодового тела и отмирают апоптозом, те, которые здоровые, сытые, они делают споры и дальше размножаются.
Александр Костинский: Получается, что дрожи абсолютно одинаковые ведут себя как некий коллектив. И что выяснилось?
Федор Северин: В норме как это происходит, как я считаю, смешали много дрожжей, большая плотность, и они начинают выпускать феромоны, успешно спариваются, 99% этих дрожжей успешно спариваются и дальше живут и радуются. Но какие-то 3-5% почему-то не успевают спариваться и тогда лучше умереть.
Александр Костинский: А может быть дождаться следующих партнеров?
Федор Северин: Но тогда весь этот клон, все это сообщество дрожжей, весь генофонд загрязнится. Например, очень полезно избавляться от мутированных дрожжей. Я считаю, что меряется не скорость спаривания, не степень голодания, а на самом деле это все непрямые способы померить степень повреждения ДНК.
Александр Марков: Потому что когда они вегетативно размножаются, у них мутации могут накапливаться?
Александр Костинский: Даже не накапливаться, а размножаться одна и та же мутация. Худшая форма, если вегетативно размножается, их становится много.
Федор Северин: Поэтому если условия хорошие, даже ослабленные и мутированные дрожжи будут размножаться и в результате генофонд популяции будет хуже, потому что будут накапливаться поломанные гены, потому что мутация - это поломка генов. Есть такой термин, что биологический, что человеческий - дегенерация. Вот это то, что происходит, если нет селекции внутри популяции.
Александр Костинский: Скажите, а вообще есть возраст у дрожжей?
Федор Северин: Тонкий вопрос. Есть возраст реплекативный. Есть дрожжа-мать и дрожжа-дочка, они почкуются, дочка отпочковывается, а мать так и остается.
Александр Костинский: Можно идентифицировать после деления, что это мать, а это дочка?
Федор Северин: Можно. Она не просто пополам делится, она отращивает все новое. И эта мать, если ее не трогать, она умрет примерно через 20 генераций. Кроме того, есть модель хронологического старения дрожжей. Вы просто дрожжи оставили в колбе в культуре жидкой, и они умрут примерно через две-три недели. При этом они будут размножаться. При этом если дрожжи оставить в воде, они будут жить годами. Было показано, что продолжительность жизни в такой культуре регулируется теми же самыми генами, что продолжительность жизни мушек-дрозофил или червячков. На уровне генотипа программа та же самая.
Александр Марков: И механизм апотоза у дрожжей и у человека примерно одинаковый?
Федор Северин: Есть много общего.
Александр Марков: В ваших исследованиях есть практическая направленность или это чисто теоретический интерес?
Федор Северин: Поскольку мы изучаем механизм апоптоза, то на дрожжах это делать легче, чем на животных клетках. Может быть мы найдем что-то такое, какие-то кусочки, винтики, которые пока не исследованы у человека. И тогда белки, молекулы становятся потенциальными мишенями для терапии заболеваний человека.
Александр Костинский: Меня что удивило, что если у одноклеточных, а дрожжи это довольно древний вид, если у них апоптоз так похож на человеческий, то это очень древний получается механизм.
Федор Северин: Дрожжи - это эукариоты. У бактерий есть примерно то же самое. То есть эукариоты – это, где есть ядро. А бактерии прокариоты, ядра нет, а программированная смерть у них есть.
Александр Костинский: Даже сине-зеленые водоросли?
Федор Северин: Да.
Александр Костинский: Это бактерии, которым не три миллиарда лет.
Федор Северин: Вот они чуть ли не первые. По-видимому, как только появилась жизнь, появилась и программированная смерть.
Александр Костинский: Нам кажется, что такое альтруистическое поведение свойственно только высшим организмам. Это считается героизмом - пожертвовать собой для улучшения жизни, условно говоря. Оказывается, это абсолютно фундаментальный механизм.
Александр Марков: Но в некоторых случаях может быть апотоз быть вреден для человеческого организма?
Федор Северин: Сейчас это большой вопрос. Если мы считаем, что старение - это программа, то реализуется она, по крайней мере, часть ее с помощью апоптоза. Мышечная клетка старика не хуже мышечной клетки молодого человека, проблема, что у стариков этих мышц меньше. Есть такая примитивная точка зрения, что смерть человека - это смерть потихонечку его отдельных клеток. То есть кто-то считает, что у нас часики тикают непонятно где, это запускают. Но реализуется это в уменьшении количества полезных клеток. Как бы основное направление такое, что мы что-то такое узнаем о дрожжах, мы может быть поймем логику, когда включается программа альтруистической смерти многоклеточного организма.
