Ирина Лагунина: Сегодня мы продолжаем разговор о догмах биологии, которые подверглись дополнениям и изменениям в последнее время. Многие годы генетики считали, что изменения генов – мутации - носят случайный характер, отчего со временем и была сформулирована еще одна биологическая догма о том, что мутации в генах нельзя предсказать. Остается ли это утверждение верным в свете современных исследований, рассказывает доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Палеонтологического института РАН Александр Марков. С ним беседует Ольга Орлова.
Ольга Орлова: Говорили о том, что приобретенные признаки никогда не наследуются. Но есть так называемая мутация. Считается, что они всегда происходят абсолютно случайно и предсказать их нельзя, это так?
Александр Марков: Это, пожалуй, можно назвать еще одной догмой, которая сложилась в первой половине, в середине 20 века и впоследствии оказалась не совсем, не абсолютно правильной. То есть подавляющее большинство мутаций действительно происходит совершенно случайно, как ошибки при копировании молекулы ДНК.
Ольга Орлова: Их нельзя предсказать?
Александр Марков: Вообще говоря, нельзя предсказать.
Ольга Орлова: То есть не линейный процесс?
Александр Марков: Это не совсем равно вероятный процесс, замена одних нуклеотидов другими, происходит немножко с разной частотой. Но в целом это действительно процесс случайный. Однако это не абсолютное правило, особенно, если мы под мутациями будем понимать не только замену нуклеотидов, но и более широко - любые изменения генома. Тут выясняется, что на самом деле у живой клетки есть некий арсенал средств, который позволяет контролировать процесс изменений генома, не пускать их совсем на самотек.
Ольга Орлова: А вообще изначально подразумевалось, что это изменение нуклеотидов.
Александр Марков: ДНК состоит из нуклеотидов, поэтому наследственные – это изменения это изменения в последовательности нуклеотидов ДНК, больше ничего.
Ольга Орлова: Какие есть другие варианты?
Александр Марков: Варианты, чтобы это происходило не совсем случайно. В норме при копировании молекул ДНК, перед каждым клеточным делением ДНК в клетке копируется, удваивается, при этом возникает определенное количество ошибок, их не очень много. Для высших организмов порядок величин одна ошибка на пятьсот миллионов нуклеотидов. Это высокоточный механизм. У бактерий мутации происходят чаще, у РНК-содержащих вирусов еще чаще на несколько порядков. Это зависит от точности системы копирования. Но когда мы говорим, что мутации все-таки не всегда являются абсолютно случайными и процесс мутагенеза является не всегда случайным хаотичным процессом. Первый очень простой понятный пример – это так называемая реакция на резкое ухудшение условий. У некоторых бактерий имеются в геноме специальные ферменты, гены специальных белков, которые копируют ДНК с большим количеством ошибок. У них есть хорошие ферменты для точного копирования, а есть для неточного копирования.
Ольга Орлова: То есть чистовик и черновик.
Александр Марков: И вот когда условия ухудшаются, они включают гены неточных ДНК-полимераз и начинают вполне сознательно эти бактерии копировать в свой геном с большим количеством ошибок, намеренное увеличение частоты мутаций.
Ольга Орлова: А чего они таким образом добиваются?
Александр Марков: Они добиваются повышения свой изменчивости. Если условия становятся плохими, популяция вымирает, у них остается шанс спастись, если возникнет полезная мутация, чтобы приспособиться и они тогда начинают намеренно вносить побольше мутации в свой геном. Естественно, они не знают, куда именно какую нужно внести мутацию, что их спасет, они не могут это рассчитать, но они просто регулируют скорость мутагенеза.
Ольга Орлова: То есть стараются увеличить его, чтобы он стал как можно чаще, не так, как вы говорили, один на 500 миллионов, а один на миллион, допустим.
Александр Марков: У бактерий даже можно побольше, на несколько десятков сотен нуклеотидов давать одну ошибку. Если десяток мутаций на геном, можно попасть в точку, это не очень опасно. У вирусов частота мутирования вообще жизненно необходимый параметр. Для многих вирусов, если они не мутируют, они не могут нормально жить и развиваться. Проводили такой- полимеразы на более точный, ему насильно всучили более точную, реже ошибающуюся ДНК-полимеразу и этот вирус оказался способен, ему необходимо мутировать. Для вируса эволюция, эволюционные изменения, мутации и отбор просто необходимый элемент повседневной жизни, в ходе развития инфекции он должен мутировать.
Ольга Орлова: Нужна, жизненно необходима другая скорость.
Александр Марков: Другая скорость мутирования. Таким образом получается, что мутационный процесс не совсем случайный в том отношении, что его скорость может регулироваться. Это один пример. Но есть примеры еще более целенаправленного изменения гнома. Самый яркий, хорошо исследованный случай - это то, что происходит у нас в иммунной системе. Наша иммунная система производит большое количество защитных белков, в частности, антител, которые специфически распознают и обезвреживают тысячи разных чужеродных молекул, бактериальные, вирусные инфекции, в том числе такие инфекции, которых никогда на свете не было, а мы, пожалуйста, вырабатываем иммунитет и вырабатываем антитела, которых тоже раньше не было. И человеческий организм способен вырабатывать миллионы разных антител. А генов у нас всего 25 тысяч в геноме. Чтобы хранить гены для миллиона антител нам понадобился бы миллион генов, то есть геном пришлось бы раздуть неимоверным образом. Да и то это бы не помогло, потому что появятся новые бактерии, а у нас на нее нет готового антитела. Гены антител, вот эти миллионов разных генов антител, изготавливаются в течение жизни организма из заготовок путем целенаправленных перестроек генома. Конечно, в этих перестройках метод проб и ошибок продолжает играть важнейшую роль. Но эти пробы, все-таки они оптимизированы.
Ольга Орлова: Они носят немного предсказуемый, ожидаемый характер.
Александр Марков: И в сочетании с отбором характер получается абсолютно направленный и предсказуемый. То есть если вы делают прививку от оспы, будьте спокойны, у вас выработаются антитела против оспы обязательно, хотя их не было в вашем геноме.
Ольга Орлова: А происходит это посредством мутации.
Александр Марков: Происходит это в два этапа, посредством мутации, если мы понимаем мутацию в широком смысле, как любые изменения генома. На первом этапе из набора заготовок генетических, которые перекомбинируются, изготавливаются сотни тысяч вариантов генов антител, то есть в геноме хранятся и передаются по наследству несколько таких пачек болванок. Каждый ген антитела собирается из нескольких типов болванок, каждый тип болванок представлен сотней, двумя сотнями вариантов. За счет комбинаторики из этих нескольких сотен болванок получается несколько миллионов генов антител. Эти гены продуцируются белыми кровяными клетками, лимфоцитами, и на ранних этапах развития происходит отбор. Потому что могут получиться такие антитела, которые будут набрасываться на собственные клетки организма, на собственные белки организма. Тогда будет аутоиммунное заболевание, иммунитет против самого себя. Вот такие лимфоциты, у которых случайный ген антитела получился такой, агрессивный по отношению к собственным клеткам, такие лимфоциты отбраковываются на ранних этапах, происходит отбор, остаются те лимфоциты, которые продуцируют антитела, самые разнообразные, любые, какие угодно только, чтобы они не кидались на клетки самого организма. На втором этапе происходит, когда инфекция попадает в организм. Обычно находятся антитела, которые более или менее эту инфекцию распознают, но еще плохо. Хотя мы и заготовили изначально большое разнообразие, эти тела не притерты, не подогнаны к инфекции, только в первом приближении, они еще малоэффективны. И вот тут начинается процесс мутирования и подбора, так называемый процесс соматического гипермутирования. То есть те лимфоциты, которые продуцируют антитела, наиболее подходящие к данному, например, новому вирусу, они начинают в ген своего антитела, каждый лимфоцит одно тело продуцирует, начинают вносить мутации, заменяют нуклеотиды. Промутировал ген антитело, и он проверяется, продолжается до тех пор пока не получится у какого-нибудь лимфоцита эффективное антитело, которое очень хорошо связывается с этим новым возбудителем и тогда такой лимфоцит, у которого удачные мутации произошли, начинает размножаться и таким образом формируется приобретенный иммунитет. Здесь происходит направленное мутирование.
Ольга Орлова: То есть удивительно разумно и оптимизировано.
Александр Марков: И отбор, все время отбор, лимфоциты отбираются. То есть тот же самый дарвиновский принцип – случайная мутация и отбор. Таким образом у нас микроэволюция в иммунной системе происходит и получается иммунитет. Но не только у нас, у высших организмов такие вещи возможны. Есть бактерии, для которых наша иммунная система главный древний враг, и бактерии научились бороться с иммунной системой ее же оружием. Меняют свои гены, чтобы уйти от иммунной системы. То есть у бактерий есть белки поверхностные, которые сидят на поверхности бактерии, на которых лимфоциты вырабатывают иммунитет, начинают эти бактерии уничтожать. Бактерия берет и меняет ген белка, белок становится другим, лимфоциты перестают его узнавать. И иммунитет теряет силу. Этим занимается гонококк, возбудитель гонореи. Гонорее невозможно выработать иммунитет, гонококк все время ускользает. Как он это делает? У него гены поверхностных белков есть рабочая копия, есть запасные, неработающие копии. Он время от времени берет кусок из неработающей копии, все эти копии чуть-чуть различаются, берет кусок из неработающей копии и подставляет в работающую копию. Поверхностный белок становится другим, лимфоциты его не узнают. И такие изменения генов путем подстановки похожих кусков, они не только у бактерий, у грибов есть.
Ольга Орлова: То есть есть целый ряд ситуаций, когда мутации не являются случайными, а наоборот очень даже предсказуемыми и понятными, цель их определена.
Александр Марков: Есть еще целый ряд примеров. Естественная генная инженерия. Многие люди думают, что генная инженерия - изобретение человека. Ничего подобного. Мы украли эту идею у бактерий. Бактерии изобрели генную инженерию давным-давно.
Ольга Орлова: Плагиат у бактерий.
Александр Марков: Не только плагиат, самих бактерий заставили работать на генетиков, вся генная инженерия растений основана на эксплуатации бактерий. Есть такая агробактерия, она живет в опухолях, наростах, которые образуются на растениях. Эти опухоли образуются, потому что агробактерия вспрыскивает в клетки растений фрагменты свой собственной ДНК, эти бактерии начинают в растительной клетке работать и это приводит к тому, что образуется опухоль. В этой опухоли бактерия хорошо себя чувствует, и она там живет, питается, размножается. Это самая настоящая генная инженерия. Люди научились это использовать. Они берут эту агробактерию и просто подставляют на место тех генов, в которые бактерия хочет впрыснуть, они подставляют другие гены и бактерию впрыскивают их. Так делают генномодифицированные растения. Но это тоже целенаправленное изменение генома, только не своего, а чужого. И кроме того я хотел бы сказать одну важную мысль, которая ускользает от внимания, хотя она достаточно очевидна. Половое размножение, выбор брачного партнера, что это такое? Это на самом деле сознательное манипулирование геномом потомства. Не бывает безвыборочного скрещивания, всегда бывает выбор брачного партнера. А что такое выбор брачного партнера? Это мы сознательно выбираем, с какими генами смешать свои гены в потомстве, это вполне сознательное манипулирование геномом потомства, между прочим, и имеющее огромные эволюционные последствия.
